原发性肝癌是世界上第七大常见的癌症，也是第二大常见的癌症死亡原因1。作为一种高度致命的肿瘤，其发病率与死亡率接近。例如，2015年新发肝癌病例约为854,000例，每年因肝癌死亡约810,000例2。肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要病理类型之一(约占75%)1,2。东亚和非洲HCC发病率最高，但美国和欧洲HCC的发病率和死亡率正在迅速上升。目前，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)仍然是全球肝癌最重要的危险因素，但它们的重要性在未来几年可能会有所下降，一些HCC的代谢危险因素正在增加，将成为全球HCC的主要原因1。 全球发病率、死亡率、时间趋势1 世界上原发性肝癌发病率最高的地区是亚洲和非洲(图1)。蒙古肝癌发病率最高为93.7/100,000，但中国的病例数最多，这是由于发病率的上升(18.3/100,000)以及中国是世界上人口最多的国家(14亿人口)。在全球范围内，HCC是肝癌的主要类型，约占肝癌总数的75%。HCC的发病率在部分高发区呈下降趋势，而在许多低发区呈上升趋势(图2)。在1978-2012年间，许多亚洲国家和意大利的HCC发病率降低，而印度、美洲、大洋洲和大多数欧洲国家的HCC发病率上升。然而，近年来，一些国家(如美国)的增长有所降低。世界所有地区的HCC预后均较差。因此，HCC发病率和死亡率相似。2018年，全球肝癌发病率预估为9.3/100,000，死亡率为8.5/100,000。 图1 2018年，预估的基于年龄调整的全球肝癌发病率 图2 1978-1982年至2008-2012年各国家HCC发病率趋势 人口学特征1 年龄 在大多数人群中，HCC的发病率和年龄直接相关，直到大约75岁。然而，确诊时的中位年龄通常要小一些。例如，在美国，男性确诊中位年龄为60-64岁，而女性确诊中位年龄为65-69岁。相比之下，在非洲，埃及(58岁)与其他非洲国家(46岁)的确诊中位年龄存在显著差异。 ＋ 性别 大多数国家男性发病率比女性高2-4倍。例如，2016年美国男性基于年龄调整的发病率为10.4/100000，而女性发病率为2.9/100000。欧洲的性别差异最大，男性发病率可能比女性高出4倍以上(例如，法国男性：女性=5.0，马耳他男性：女性=4.8)。然而，在一些国家，男性和女性的发病率相似。例如，乌干达(男性：女性=1.1)、哥斯达黎加(男性：女性=1.6)、厄瓜多尔(男性：女性=1.0)和哥伦比亚(男性：女性=1.6)报告的发病率几乎相等。 ＋ 种族/民族 在美国这样的多民族国家中，种族/民族差异可能是惊人的。2001年，美国亚裔/太平洋岛民的HCC发病率最高(11.3/100,000)，但此后亚裔/太平洋岛民的HCC发病率开始下降。2016年，美国美洲印第安人和阿拉斯加原住民发病率最高(11.4)，其次是西班牙裔(9.8)、亚裔/太平洋岛民(9.1)、非西班牙裔黑人(8.1)和非西班牙裔白人(4.6)。不同地域、年龄、性别和种族/民族的HCC发病率差异较大，但不完全与患病率和发病年龄有关。 危险因素1 HBV HBV是一种DNA病毒，可引起慢性坏死性炎症，促进肝细胞突变，导致HCC。HBV携带者发生HCC的终生风险约为10-25%。HBV疫苗接种计划是预防HCC的关键策略。为期30年的中国台湾新生儿HBV疫苗接种报告指出，疫苗接种后出生人群的HCC发病率下降80%，死亡率下降92%。其他在1980s实施接种计划的多数国家和地区，如中国大陆、新加坡和西班牙，接种疫苗人群的HBV患病率正在减少，与中国台湾相似。 HCV 慢性HCV感染是已确定的HCC危险因素，使HCC风险增加10-20倍。HCV可能通过反复损伤、再生和纤维化促进肿瘤发生。HCV相关肝硬化患者的HCC年发病率约为0.5-10%。在活动性HCV感染者中，导致HCC的因素还包括男性、西班牙裔、HCV基因型3、长时间感染、HBV或艾滋病病毒(HIV)合并感染、胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、烟草和酒精。降低HCC发生率的主要措施是通过抗病毒治疗获得的持续性病毒学应答(SVR)。 酒精 虽然过量饮酒是公认的HCC危险因素，但少量饮酒的影响尚不清楚。此外，酒精与女性HCC风险的相关性可能较男性更强，这可能是由于乙醇脱氢酶活性的差异或酒精与女性肝硬化之间存在更强的相关性。 代谢综合征、糖尿病和肥胖 越来越多的证据表明，代谢综合征，包括胰岛素抵抗、腹型肥胖、动脉粥样硬化性血脂异常和高血压等一系列情况，增加了HCC风险。不同人群的研究表明，糖尿病使HCC风险增加2-3倍，男性的相对风险显著高于女性。众所周知，成人过度肥胖会增加HCC风险，但一些研究也表明，较小年龄时期肥胖也对HCC有影响。 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 美国成人中NAFLD的总患病率为32.8%，与性别(男性34.7%；女性31.0%)，种族/民族(墨西哥裔美国人41.2%；白人32.5%；黑人29.1%)相关。与NAFLD相关的HCC风险因素包括临床因素(肝硬化、糖尿病、肥胖、高血压)、人口统计学特征(年龄、种族/民族)和遗传易感性。70%-80%的NAFLD相关HCC发生于肝硬化患者中，但HCC的风险低于HCV相关肝硬化。临床实践指南建议，当肝硬化患者的HCC预期年发病率为1.5%或更高时，考虑对其进行HCC监测。 黄曲霉毒素B1(AFB1) 当AFB1与慢性HBV感染同时发生时，尤其具有致癌作用，因为多种因素的联合作用对HCC的发生具有协同作用。2012年的一项荟萃分析显示，仅AFB1可使HCC风险增加6倍，仅HBV可使HCC风险增加11倍，当两个因素均存在时可使HCC风险增加54倍。在AFB1和HBV同时发生的地区，降低HCC风险的唯一最有效的方法是接种HBV疫苗，以消除其协同作用。 烟草 有研究显示，吸烟使HCC风险增加70%，而既往吸烟史使HCC风险增加40%。然而，近期研究表明，戒烟数年后与HCC风险呈负相关，戒烟时间＞30年患HCC风险与从不吸烟者相似。 饮食因素 咖啡一直与肝癌风险降低相关，高铁摄入与肝癌风险增加相关。血清铁蛋白水平升高使HCC风险增加49%，而血清铁水平升高使HCC风险增加2.5倍。 结语 HBV和HCV仍然是全球HCC最重要的危险因素。但由于对新生儿进行HBV疫苗接种，以及对HBV和HCV携带者进行更有效的治疗，HCC患病率在未来几年将会下降。NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患病率正在上升，并可能很快取代病毒因素成为全球HCC的主要病因。过量饮酒也是一个重要的危险因素。由于气候变化，在未来几十年内，AFB1可能成为一个更主要的危险因素。这些不断变化的趋势表明需努力控制肥胖和糖尿病，以降低NAFLD的发病率，并且需要对饮酒和霉菌毒素生长实施更有效的控制策略。 参考来源： 1. McGlynn KA, et al. Hepatology. 2021 Jan;73 Suppl 1(Suppl 1):4-13. 2. Singal AG, et al. J Hepatol. 2020 Feb;72(2):250-261.
